邵肖梅
(复旦大学附属儿科医院,上海200032)
中图分类号:R715 文献标识码:B
临床医生经常会遇到哺乳母亲担心自己用药对婴
儿的影响以及对奶量的影响,许多医生也会直觉地认
为,哺乳期用药与妊娠期用药完全相同,从而用妊娠期
药物安全性的知识指导哺乳期用药。事实上,妊娠期
药物到达胎儿和哺乳期药物进入婴儿体内的途径完全
不同。妊娠期胎儿通过母体循环以较高的浓度接受母
亲所用的药物,并通过母亲的肝脏及肾脏解毒和排泄;
母乳喂养儿仅仅摄取从母亲血浆到达乳汁中的药物,
但是必须依靠自己解毒和排泄。治疗孕妇与哺乳期患
者的医生需要知道这些重要的差异,熟悉各种药物在
乳汁中的转运以及对婴儿的影响,既要给予母亲适当
的治疗,又要同时确保婴儿的安全。
1 药物到乳汁的转运
几乎所有存在于母亲血液中的药物都可进入乳汁,
药物在乳汁中的浓度受到药物的许多特征的影响,
如药物的酸碱度、蛋白结合率、脂溶性、分子量、离子化
程度和母亲血浆药物浓度等等。绝大多数的药物是从
母亲血浆被动弥散到乳汁中去的。因此,母体的血药
浓度是决定婴儿将接受的药物浓度的最重要因素,随
着母体血浆药物浓度的下降,乳汁中的药物又会返回
到血浆中,继之乳汁中的药物浓度下降。故药物治疗
期间,应该劝告母亲,在哺乳后立即服用药物,以便使
下一次哺乳时药物浓度尽可能低些。
测定乳汁与母亲血浆中的药物浓度比值(M/P),
可以估计药物在乳汁和血浆中的分布,大多数药物浓
度比值≤1,高M/P比值提示到达乳汁中的药物较多。
另外,M/P比值也被用来计算到达婴儿每天的药物剂
量,可按下列公式计算:每天到达婴儿的药物剂量=
M/P×Cav×VmilkCav为母亲平均血浆药物浓度;Vmilk为
婴儿每天平均摄入乳汁量,可按150ml/kg计算;M/P
比值应当是各个时间点的平均值而不是单个时间点采
样的结果。可将计算的剂量与药物的治疗剂量相比
较,并以治疗剂量的百分比表达,≤治疗剂量的10%
不会对婴儿造成明显的危害,不必停止母乳喂养。当
然,人们在应用M/P比值估计母亲用药对婴儿的影响
时必须记住:某些毒性较大的药物在任何水平对婴儿
都是不安全的!
婴儿通过吸吮母乳摄入的药物,必须经其胃肠道
的吸收才能进入婴儿体循环,口服生物利用度低的药
物不易被婴儿吸收。脂溶性药物比水溶性药物更容易
通过乳房小泡上皮细胞的脂质膜,但是水溶性药物在
乳汁中的清除高峰较血浆迟。因此,水溶性药物在乳
汁中停留的时间较长。一般来说,与蛋白结合的药物
成分不易进入乳汁,蛋白结合率高的药物在乳汁中的
水平较低。药物的酸碱性也是决定母乳喂养儿接触乳
汁中药物量的重要因素,乳汁的pH一般为6·8~7·0,
而健康母亲的血浆pH恒定于7·4,弱碱性的药物更容
易以非离子态的形式自血浆进入乳汁,在乳汁中的浓
度等于或高于血浆中的浓度。
因此,医生在给哺乳期母亲选择最安全的药物时,
应选择低M/P比值、短半衰期、大分子量、高蛋白结合
率、高离子化程度和低亲脂性的药物。
2 哺乳期常用药物对婴儿的影响
除个别例外,大多数药物在母乳中的浓度极低,在
哺乳期应用是安全的。另外,每一类药物也至少有几
个药物被认为在哺乳期使用是安全的。
2·1 镇痛剂 大多数镇痛药对哺乳期的母亲或婴儿极少或几乎没有危险。
2·1·1 对乙酰氨基酚(扑热息痛) 对乙酰氨基酚极
少分泌到乳汁中,常规剂量时对乳儿没有危险。医生
可能会担心新生儿肝功能不成熟而容易中毒。然而,
新生儿可通过氢硫化物旁路结合代谢大多数的对乙酰
氨基酚。因此,可以放心地给哺乳期妇女应用此药。
2·1·2 阿司匹林 阿司匹林很少分泌到乳汁,母亲短
期服药对婴儿几乎没有影响,不会引起血小板聚集和出
血。但是,当母亲长期应用大剂量阿司匹林治疗时,阿
司匹林在婴儿中有累积倾向,并有引起代谢性酸中毒的
可能。因此,最好还是选择半衰期较短的对乙酰氨基酚
和非类固醇类抗炎药作为哺乳期母亲的止痛剂。
2·1·3 非类固醇类抗炎药 此类药物在乳汁中的水
平极低,尤其是布洛芬和双氯芬酸(扶他林),没有对母
乳喂养儿不利影响的报道。萘普生在乳汁中的水平也
很低,但是由于其半衰期长而使人们有理论上的担心。
有报道1例母亲应用萘普生治疗7天,其婴儿发生了
血尿、胃肠道出血和急性贫血。吲哚美辛(消炎痛)以
极小量排泄到乳汁中,除有1例报道母亲摄入200mg/
d吲哚美辛其婴儿有惊厥外,没有见到其他负面影响
的报道。对于此类药物,美国儿科学会(AmericanA-
cademyofPediatrics,AAP)认为,哺乳期母亲短期应用是
安全的;至于长期应用则首选布洛芬。
2·1·4 阿片类制剂 (1)吗啡:吗啡以低剂量进入母
乳,而且口服生物利用度低。因此,不会对健康的足月
儿造成不利的影响。但是,2个月以下的婴儿对该药
的清除率较低,特别是患病儿或早产儿。(2)芬太尼:
芬太尼口服生物利用度低,半衰期短,转运到母乳中浓
度极低甚至检测不到。哺乳期母亲可以安全地静脉应
用芬太尼。(3)哌替啶(度冷丁):哌替啶以低水平出现
在母乳中,但是其活性代谢产物去甲哌替啶可以引起
婴儿惊厥。一个比较母亲应用吗啡和哌替啶对婴儿影
响的研究显示:二药对母亲产生了同样的镇痛作用,但
哌替啶组的母乳中去甲哌替啶浓度持续升高,其婴儿
也有明显的神经行为抑制现象。因此,哺乳期应当避
免应用哌替啶。(4)可待因 仅少量可待因及其代谢
产物进入乳汁,平均为母亲摄入剂量的0·7%或更低。
新生儿期对此药比较敏感,曾有4例暴露于含可待因
乳汁中的新生儿发生呼吸暂停的报道。此药AAP分
类为母乳喂养期可用的药物。
2·2 抗微生物药物 大多数抗感染药物在母乳喂养
期是可用的。然而,即使是被认为是安全的抗生素,偶
尔也可以引起婴儿的胃肠道反应。
2·2·1 青霉素和头孢类抗生素 除有少数母乳喂养
儿腹泻的报道外,青霉素和头孢类药物对乳儿几乎没有不利影响。
2·2·2 大环内脂类 红霉素在人乳中的浓度高于母
体血浆的浓度,当静脉给药时,其在乳汁中的浓度更
高。有母乳喂养儿经乳汁摄入红霉素引起幽门狭窄的
个例报道,然而AAP认为在哺乳期应用红霉素是安全
的。因为,它是儿童常用的药物。阿奇霉素半衰期长,
可在乳汁中堆积,尚无母乳喂养儿不良反应的报道。
因此,当哺乳期需要应用大环内脂类抗生素时,首选红
霉素,如果有红霉素禁忌证而选用其他药物时,不需要
中断母乳喂养。
2·2·3 磺胺类药物 磺胺类药物可与胆红素竞争白
蛋白,一般不用于新生儿期。磺胺类药物也不应应用
于有G-6-PD缺陷或高胆红素血症婴儿的哺乳期母亲。
如果必须应用磺胺类药物,磺胺异恶唑是分泌到乳汁
中最低的磺胺类药物。
2·2·4 四环素类 众所周知,当直接给予儿童四环素
时,可引起牙齿染色和骨骼生长异常。由于四环素与
乳汁中的钙结合,被乳儿吸收的量是极少的,故AAP
认为,哺乳期可以短期应用四环素,然而应当阻止母亲
长期应用该药。强力霉素半衰期长,直接用于儿童时,
引起牙齿变色和骨骼生长异常的问题比四环素轻。然
而,强力霉素与钙的结合比四环素少,事实上可能有比
四环素更多地被乳儿吸收,尽管不禁忌短期应用,长期
应用应当避免。
2·2·5 氟喹诺酮类 应用氟喹诺酮类应当谨慎。因为
它们与新生动物的关节病变相关,此类药物通常不用于
儿科病人。环丙沙星在乳汁中的量是相当低的,然而有
哺乳期应用环丙沙星的母乳喂养儿发生光毒性、牙齿变
色和假膜性结肠炎的个例报道。AAP认为,哺乳期可以
应用环丙沙星,但是应当作为抗菌药物的最后选择,并
告知病人其婴儿可能存在的风险。氟喹诺酮类中,氧氟
沙星、诺氟沙星或左氧氟沙星在乳汁中的浓度低,可能
是哺乳期母亲的优先选择。总之,氟喹诺酮类不应当作
为哺乳期妇女的第一线治疗,然而如果氟喹诺酮类是唯
一的选择的话,不需要中断母乳喂养。
2·2·6 甲硝唑 甲硝唑在啮齿类动物中有致癌的危
险,但在人类中没有被证实。此药未被美国FDA批准
在婴儿中应用。然而,在实践中它常常被用来治疗贾
第虫病及危重厌氧菌感染。AAP认为,母乳喂养期间
应当尽可能避免应用甲硝唑,但不是哺乳期的绝对禁
忌。如果母亲必须应用甲硝唑,尽可能应用单剂(2g)
同时泵出并丢弃乳汁24小时。
2·2·7 氨基糖苷类 氨基糖苷类以低浓度分泌到乳
汁中,口服吸收差。未见哺乳期用药的母乳喂养儿不
良反应的报道。然而,鉴于氨基糖苷类抗生素的耳毒性,
建议该类药物不要作为哺乳期妇女的第一线治疗
用药。
2·2·8 克林霉素 克林霉素易溶于水、分子量小,
60%~90%与血浆蛋白结合,这些特性限制了其在乳
汁中的分布。哺乳期妇女应用克林霉素可以继续母乳
喂养。对克林霉素的最大的担心还是导致假膜性结肠
炎的发生,应当告知母亲,如果其婴儿发生腹泻,特别
是大便中含有粘液和血液时,要及时与医生联系。
2·3 抗凝血药
2·3·1 肝素 肝素由于其分子量大而不转运到乳汁
中,即使是少量转运到乳汁中,肝素被婴儿摄食后也在
婴儿的胃中迅速被破坏。哺乳期应用肝素是安全的。
2·3·2 华法林 华法林有的蛋白结合率高。因此,进
入乳汁量极少。主要的担心是早产儿摄入含华法林的
乳汁后有脑室内出血的危险,哺乳期母亲应用该药的婴
儿都应监测抗凝血指标。尽管由华法林导致的出血性
癌病的风险很低,对其婴儿都应应用维生素K治疗。
3 哺乳期应当避免使用的药物
极少种类的药物会对乳儿造成危险而需要暂时或
完全停止母乳喂养。哺乳期需要绝对禁忌的药物是细
胞毒性药物、放射性同位素和母亲滥用的药物。
即使是极低浓度的细胞毒药物如免疫抑制剂,对
于乳儿也是有害的。
母亲滥用的可卡因、海洛因、大麻等已在母乳中被
发现。致幻药苯异丙胺(安非他明)可以明显分泌到乳
汁中。临床医生应当劝告继续滥用这些药物的母亲,
在其成功的戒断之前,不要用母乳喂养她们的婴儿。
应用放射性同位素检查时,母乳喂养必须被暂停
一段时间。核医学医生也应考虑应用在母乳中排泄时
间最短的药物,检查之后病人应当泵出并丢弃乳汁直
至它不再含有放射性。
4 哺乳期间需要谨慎应用的药物
某些药物在哺乳期不是绝对禁忌,但是由于曾经
有过对婴儿不利影响的报道,或是由于理论上的担心
而应在哺乳期谨慎或避免应用。
4·1 心血管药物和抗高血压药 尽管大多数心血管
药和抗高血压药,如钙通道阻滞剂、利尿剂和血管紧张
素转换酶抑制剂等对于母乳喂养的婴儿几乎没有任何
风险,但胺碘酮和某些β-肾上腺素能阻滞剂在哺乳
期应当慎重。
β-肾上腺素能阻滞剂是常用来治疗产后高血压的药物。
此类药物如阿替洛尔、纳多洛尔和索他洛尔
主要通过肾脏排泄,醋丁洛尔通过肝脏及肾脏排泄,其
活性代谢产物主要通过肾脏排泄。由于新生儿肾功能
不成熟,这些药物可以在体内累积。另外,这些药物有
相对高的M/P比值,可以以高浓度存在于乳汁中(超
过治疗剂量的10%),已有母亲应用阿替洛尔和醋丁
洛尔的新生儿发生心动过缓和低血压的报道。因此,
如果哺乳期必须应用β阻滞剂,建议首选普萘洛尔(心
得安),其在母亲血浆和乳汁中浓度相对较低。
胺碘酮是急诊用于治疗室性心律失常的抗心律失
常药,它也可以预防性地用来治疗对其他治疗无效的
室上性心动过速。胺碘酮可以分泌到乳汁中,由于该
药半衰期长,理论上可以导致婴儿暴露于高浓度胺碘
酮的乳汁中。因此,在胺碘酮治疗期间,应该停止母乳
喂养。如果母亲希望继续母乳喂养,必须监测婴儿的
血浆药物浓度、心血管功能和甲状腺功能。因为,胺碘
酮含有37%的碘,有诱发甲状腺功能低下的可能。
4·2 精神调节药 一般来说,当给予哺乳期的母亲此
类药物如抗焦虑、抗抑郁和神经安定药时,必须谨慎。
这些药物大部分在母乳中的浓度是低的,但是普遍都
有长的半衰期,且一般都需长期服药。因此,当给哺乳
期母亲应用此类药物时,应当权衡母乳喂养的益处及
母亲的临床需要,并告知患者此药给婴儿会带来风险。
4·2·1 抗抑郁药物及锂制剂 母乳中抗抑郁药的水
平达到常规治疗剂量的10%是罕见的。然而,氟西汀
(百忧解)、多塞平、舍曲林和锂的累积作用已在暴露于
这些药物的母乳喂养儿中被报道。尽管这些药物在乳
汁中的浓度低,但母乳喂养的婴儿中氟西汀致肠绞痛
和多虑平的镇静作用已有报道。也有新生儿锂中毒的病
例报道,症状为肌张力低下、嗜睡和T波倒置。因
此,哺乳期的母亲如果必须应用锂制剂,应当严密监测
婴儿的锂水平和甲状腺功能。
4·2·2 抗精神病药与精神安定药 氯丙嗪少量出现
在母乳中但不堆积,哺乳期母亲摄入此药时其婴儿有
镇静和发育评分降低的担心。氟哌啶醇是另一类强有
力的抗精神失常药,可出现在母乳中,用药需谨慎并告
知病人其乳儿有发育评分降低的可能。地西泮(安定)
是一种常用的急诊用药,该药的累积作用是对母乳喂
养儿主要的担心。单剂应用不会导致累积,但是长期
应用可导致乳儿吃奶差、镇静和体重丢失。地西泮的
半衰期为43小时,而劳拉西泮(氯羟安定)为12小时,
咪达唑仑为2~5小时。因此,当急诊需要单剂作为镇
静时,可以考虑应用半衰期较短的咪达唑仑或劳拉西
泮替代地西泮。
4·2·3 抗癫痫药 哺乳期母亲应用卡马西平、苯妥英
钠和丙戊酸钠被认为是可接受的。因为,估计其婴儿
暴露于这些药物的水平为治疗剂量的3%~5%。在
母乳喂养儿中,不良事件的报道包括肝功能障碍卡马
西平、高铁血红蛋白血症(苯妥英钠所致)和血小板减
少症及贫血(丙戊酸钠所致)。相反,母亲摄入苯巴比
妥、乙琥胺或扑痫酮的母乳喂养儿在母乳中接受的药
物浓度较高,分别为治疗量的100%(苯巴比妥)、50%
以上(乙琥胺)和10%以上(扑痫酮)。并且,镇静作用
已在含苯巴比妥的母乳喂养的婴儿中发生。新抗癫痫
药拉莫三嗪在乳汁中的分泌水平还不清楚,估计为治
疗剂量的10%,尚无乳儿不良反应发生。由于拉莫三
嗪主要通过葡萄苷酸化途经代谢,其清除率在新生儿
早期可能较低。
(收稿日期:2007-08-29)
